หลังจากประสบความความสำเร็จในการทำลายสถิติระดับโลกอย่างถล่มทลายของ Spider-Man: No Way Home, Spider-Man: Brand New Day คือการเปิดเรื่องราวบทใหม่ของปีเตอร์ พาร์คเกอร์ และสไปเดอร์-แมน สี่ปีผ่านไปนับตั้งแต่เหตุการณ์ใน Spider-Man: No Way Home ปีเตอร์เติบโตเป็นผู้ใหญ่เต็มตัว และใช้ชีวิตเพียงลำพังโดยสมบูรณ์ หลังจากเลือกที่จะลบตัวเองออกจากชีวิตและความทรงจำของคนที่เขารักทั้งหมด ด้วยการต่อสู้กับอาชญากรรมในมหานครนิวยอร์กที่ไม่มีใครจดจำชื่อของเขาได้อีกต่อไป เขาทุ่มเททุกอย่างให้กับการปกป้องเมืองของเขา ด้วยการเป็นสไปเดอร์-แมนเต็มตัว แต่เมื่อภาระหน้าที่ทวีความหนักหน่วง แรงกดดันกลับจุดชนวนให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางร่างกายอย่างคาดไม่ถึง ซึ่งอาจคุกคามการดำรงอยู่ของเขา ขณะเดียวกัน รูปแบบอาชญากรรมปริศนาแบบใหม่ก็เริ่มปรากฏ นำไปสู่ภัยคุกคามที่ทรงพลังที่สุดครั้งหนึ่งเท่าที่เขาเคยเผชิญ